年美国食品药品监督管理局(FDA)批准上市新药46个，其中化学小分子34个、生物制品12个。本文根据FDA批准的新药说明书以及相关文献和专利情况，简要介绍化学小分子药物的概况、适应症、作用机制、剂型规格、不良反应和合成路线等，以及生物制品的相关情况。
作者
吕训磊郭琳琳周伟澄
化学小分子治疗药物
抗菌药
1.Delafloxacin(1)
化学名：1-(6-氨基-3,5-二氟吡啶-2-基)-8-氯-6-氟-7-(3-羟基氮杂环丁-1-基)-4-氧代-1,4-二氢喹啉-3-羧酸甲葡胺盐。
研发公司：MelintaTherapsInc。
化合物专利：USB2(年9月23日)。
上市时间：年6月19日在美国上市，商品名Baxdela。
适应证：用于治疗由易感细菌引起的急性细菌性皮肤及皮肤结构感染。
作用机制：抑制细菌DNA复制，转录，修复和重组所需的细菌拓扑异构酶Ⅳ和DNA促旋酶(拓扑异构酶Ⅱ)。
剂型与规格：片剂，mg；注射剂，mg：12ml。
不良反应：恶心，腹泻，头痛，转氨酶升高和呕吐。
合成路线：见图1[3—4]。
图11的合成路线
2.美罗培南/vaborbactam(2)
研发公司：RempexPharmaceuticals。
化合物专利：USB2(年8月8日)。
上市时间：年8月29日在美国上市，商品名Vabomere。
适应证：用于成人复杂性尿路感染(cUTI)的治疗，包括由敏感肠杆菌(大肠杆菌、克雷白氏杆菌、阴沟肠杆菌)引起的肾盂肾炎。
作用机制：本品是复方制剂，美罗培南是青霉烯类抗菌药，vaborbactam是一种可逆性β-内酰胺酶抑制剂。
剂型与规格：粉针剂，每瓶含美罗培南∶2(1g∶1g)。
不良反应：头痛，静脉炎/输液部位反应，腹泻。
合成路线：本品中vaborbactam为新化合物，化学名为：(3R,6S)-2-羟基-3-[[2-(2-噻吩基)乙酰基]氨基]-1,2-氧杂硼己烷-6-乙酸。其合成路线见图2[5]。
图22的合成路线
3.塞克硝唑（Secnidazole,3）
化学名：1-(2-羟基丙基)-2-甲基-5-硝基咪唑。
研发公司：Lupin。
上市时间：年代已在欧洲上市，年9月15日在美国上市，商品名Solosec。
适应证：治疗成年女性的细菌性阴道炎。
作用机制：作为前药进入细菌体内，硝基被细菌酶还原为自由基，干扰细菌DNA合成。
剂型与规格：颗粒剂，每包2g。
不良反应：头痛，恶心，呕吐，腹泻，腹痛，外阴道瘙痒。
合成路线：见图3[6]。
图33的合成路线
4.Ozenoxacin（4）
化学名：1-环丙基-8-甲基-7-(5-甲基-6-甲基氨基-吡啶-3-基)-4-氧代-1,4-二氢-喹啉-3-羧酸
研发公司：FerrerInternacionalS.A
化合物专利：WO(年4月6日申请)
上市时间：年已在日本上市，年12月11日在美国上市，商品名Xepi
适应症：用于患有由金黄色葡萄球菌或链球菌引起的脓疱疮的成人及两个月以上儿童的治疗
作用机制：抑制细菌DNA复制酶、DNA促旋酶A和拓扑异构酶IV
剂型与规格：乳膏剂；1%
不良反应：酒糟鼻和脂溢性皮炎
合成路线：见图4[7]
图44的合成路线
抗病毒药
1.Sofosbuvir(索非布韦)/velpatasvir(维帕他韦)/voxilaprevir(5)
研发公司：吉利德公司(Gilead)。
上市时间：年7月18日在美国上市，商品名Vosevi。
适应证：用于治疗无肝硬化或伴有代偿性肝硬化的成人慢性丙肝患者。
作用机制：本品是复方制剂，可治疗所有基因型丙肝患者，索非布韦是一种HCV核苷类似物NS5B聚合酶抑制剂，维帕他韦是一种HCVNS5A抑制剂，voxilaprevir是HCVNS3/4A抑制剂。
剂型与规格：片剂，索非布韦、维帕他韦和5：mg/mg/mg。
不良反应：头痛，疲劳，腹泻和恶心。
合成路线：本品为复方制剂，其中voxilaprevir为新化合物，其化学名为：(1aR,5S,8S,9S,10R,22aR)-5-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙烷磺酰基)氨基甲酰基]环丙基]-9-乙基-18,18-二氟-14-甲氧基-3,6-二氧代-1,1a,3,4,5,6,9,10,18,19,20,21,22,22a-十四氢-8H-7,10-亚甲基环丙并[18,19][1,10,3,6]二氧杂二氮杂芳十九环并[11,12-b]喹喔啉-8-甲酰胺。合成路线见图5[8]。
图55的合成路线
2.Glecaprevir(6)/pibrentasvir(7)
研发公司：艾伯维(Abbvie)。
上市时间：年8月3日在美国上市，商品名Mavyret。
适应证：用于治疗无肝硬化或代偿性肝硬化成人慢性HCV基因型1、2、3、4、5或6的感染。
作用机制：glecaprevir与pibrentasvir分别是HCVNS3/4A和NS5A抑制剂。
剂型与规格：片剂，含6和7为mg/40mg。
不良反应：疲倦和头痛。
合成路线：本品是复方制剂，glecaprevir的化学名：(3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-叔丁基-N-[(1R,2R)-2-(二氟甲基)-1-[(1-甲基环丙烷-1-磺酰基)氨基甲酰基]环丙基]-20,20-二氟-5,8-二氧代-2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-十二氢-1H,10H-9,12-甲氧环戊烷基[18,19][1,10,17,3,6]三氧二氮杂环十九碳烯[11,12-b]喹喔啉-10-甲酰胺水合物。合成路线见图6[9]。
Pibrentasvir的化学名：(2S,3R)-1-[(2S)-2-[5-[(2R,5R)-1-[3,5-二氟-4-[4-(4-氟苯基)哌啶-1-基]苯基]-5-[6-氟-2-[(2S)-1-[N-(甲氧羰基)-O-甲基-L-苏氨酰基]吡咯烷-2-基]-1H-苯并咪唑-5-基]吡咯烷-2-基]-6-氟-1H-苯并咪唑-2-基]吡咯烷-1-基]-3-甲氧基-1-氧代丁烷-2-基]氨基甲酸甲酯。合成路线见图7[10]。
图66的合成路线
图77的合成路线
3.Letermovir(8)
化学名：(S)-2-[8-氟-2-[4-(3-甲氧基苯基)哌嗪-1-基]-3-[2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基]-3,4-二氢喹唑啉-4-基]乙酸。
研发公司：默沙东(MerckSharpDohme)。
化合物专利：USB2(年4月26日)。
上市时间：年11月8日在美国上市，商品名Prevymis。
适应证：用于治疗接受异基因造血干细胞移植(HSCT)后巨细胞病毒(CMV)血清呈阳性的成人患者，可预防CMV感染。
作用机制：非核苷CMV抑制剂，特异性靶向病毒终止酶复合物，抑制病毒复制。
剂型与规格：片剂，和mg。
不良反应：恶心，腹泻，呕吐，外周水肿，咳嗽，头痛，疲劳和腹痛。
合成路线：见图8[11]。
图88的合成路线
抗肿瘤药
1.Ribociclib(9)
化学名：N,N-二甲基-7-环戊基-2-[[5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基]氨基]-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺丁二酸盐。
研发公司：诺华公司(Novartis)。
化合物专利：USB2(年5月24日)。
上市时间：年3月13日在美国上市，商品名Kisqal。
适应证：用于治疗HR+/HER2-绝经后妇女晚期或转移性乳腺癌。
作用机制：细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK4/6)抑制剂。
剂型与规格：片剂，mg。
不良反应：嗜中性粒细胞减少，恶心，疲劳，腹泻，白细胞减少，脱发，呕吐，便秘，头痛和背痛。
合成路线：见图9[12]。
图99的合成路线
2.Niraparib(10)
化学名：2-[4-[(3S)-哌啶-3-基]苯基]-2H-吲唑-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐水合物(1∶1∶1)。
研发公司：TesaroInc。
化合物专利：WO8084261A1(8年1月8日)。
上市时间：年3月27日在美国上市，商品名Zejula。
适应证：用于先前接受过铂类化疗，并出现完全缓解或部分缓解的复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。
作用机制：聚腺苷二磷酸核糖聚合酶(PARP)抑制剂。
剂型与规格：胶囊剂，mg。
不良反应：骨髓增生异常/急性骨髓性白血病，骨髓抑制，心血管效应(如高血压)，尿路感染，腹泻，消化不良，口干，血小板减少，呕吐，腹痛/胀气，粘膜炎/口炎，疲劳/无力，食欲下降，肌痛，背痛，关节痛，头痛，眩晕，味觉障碍，高血压。
合成路线：见图10[13]。
图的合成路线
3.Brigatinib(11)
化学名：5-氯-N4-[2-(二甲基膦酰基)苯基]-N2-[2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基]嘧啶-2,4-二胺。
研发公司：AriadPharmaceuticals。
化合物专利：US(年5月21日)。
上市时间：年4月28日在美国上市，商品名Alunbrig。
适应证：用于治疗正在使用或对克唑替尼耐受的间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的转移性非小细胞肺癌(NSCLC)患者。
作用机制：抑制ALK自磷酸化和ALK介导的下游信号蛋白STAT3、ERK1/2和S6的磷酸化。
剂型与规格：片剂，30、90和mg。
不良反应：恶心，腹泻，疲劳，咳嗽和头痛。
合成路线：见图11[14]。
图的合成路线
4.Midostaurin(12)
化学名：N-[(2S,3R,4R,6R)-3-甲氧基-2-甲基-16-氧代-29-氧杂-1,7,17-三氮杂八环[12.12.2.12,6.07,28.08,13.,19.,27.,26]二十九环-8,10,12,14,19,21,23,25,27-九烯-4-基]-N-甲基苯甲酰胺。
研发公司：诺华公司(Novartis)。
化合物专利：WOA1(2年10月29日)。
上市时间：年4月28日在美国上市，商品名Rydapt。
适应证：与阿糖胞苷和柔红霉素联合使用，用于FLT3基因突变的急性骨髓性白血病(AML)的成年患者。
作用机制：可抑制FLT3和KIT信号通路，抑制肿瘤细胞增殖，并诱导肿瘤细胞凋亡。
剂型与规格：胶囊剂，25mg。
不良反应：恶心，呕吐，腹泻，水肿，肌肉骨骼疼痛，腹痛，疲劳，上呼吸道感染，便秘，发热，头痛和呼吸困难。
合成路线：本品起始原料十字孢碱是经微生物发酵制得。合成见图12[15]。
图的合成路线
5.Neratinib(13)
化学名：(E)-N-[4-[3-氯-4-(吡啶-2-基甲氧基)苯胺基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-4-二甲胺基-2-丁烯酰胺马来酸盐。
研发公司：PumaBiotech。
化合物专利：USB1(年9月24日)。
上市时间：年7月17日在美国上市，商品名Nerlynx。
适应证：用于先前接受过含曲妥珠单抗(trastuzumab)治疗的早期HER2阳性乳腺癌成人患者的延长辅助治疗。
作用机制：与表皮生长因子受体(EGFR)、人表皮生长因子受体2(HER2)和HER4不可逆地结合的激酶抑制剂。
剂型与规格：片剂，40mg。
不良反应：腹泻，恶心，腹痛，乏力，呕吐，皮疹，食欲下降，肌肉痉挛，消化不良，AST或ALT升高，甲病，皮肤干燥，腹部膨胀，体重下降，尿路感染。
合成路线：见图13[16—17]。
图的合成路线
6.Enasidenib(14)
化学名：2-甲基-1-[[4-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基]-6-[[2-(三氟甲基)吡啶-4-基]氨基]-1,3,5-三嗪-2-基]氨基]丙-2-醇甲磺酸盐。
研发公司：Celgene公司。
化合物专利：USB2(年1月7日)。
上市时间：年8月1日在美国上市，商品名Idhifa。
适应证：用于治疗伴有异柠檬酸脱氢酶-2(IDH2)突变的复发或难治性急性髓性白血病(AML)的成人患者。
作用机制：抑制IDH2，减少羟基戊二酸(2-HG)对表观遗传氧化酶的抑制。
剂型与规格：片剂，50mg、mg。
不良反应：恶心，呕吐，腹泻，胆红素升高，食欲下降。
合成路线：见图14[18]。
图的合成路线
7.Copanlisib(15)
化学名：2-氨基-N-[7-甲氧基-8-[3-(吗啉-4-基)丙氧基]-2,3-二氢咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二盐酸盐。
研发公司：拜耳(Bayer)。
化合物专利：USB2(3年9月18日)。
上市时间：年9月14日在美国上市，商品名Aliqopa。
适应证：用于治疗既往已接受至少2种系统性疗法治疗后病情复发的滤泡性淋巴瘤(FL)成人患者。
作用机制：磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制剂，主要抑制恶性B细胞中表达的PI3K-α和PI3K-δ
剂型与规格：粉针剂，每瓶60mg。
不良反应：高血糖，腹泻，体力下降，高血压，白细胞减少，中性粒细胞减少症，恶心，下呼吸道感染，血小板减少症。
合成路线：见图15[19]。
图的合成路线
8.Abemaciclib(16)
化学名：N-[5-[(4-乙基-1-哌嗪基)甲基]-2-吡啶基]-5-氟-4-[4-氟-2-甲基-1-异丙基-1H-苯并咪唑-6-基]-2-嘧啶胺。
研发公司：EliLillyAndCo。
化合物专利：USB2(年12月15日)。
上市时间：年9月28日在美国上市，商品名Verzenio。
适应证：用于女性HR阳性/HER2阴性的晚期或复发性乳腺癌的治疗。
作用机制：细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6)抑制剂。
剂型与规格：片剂，50、、和mg。
不良反应：腹泻，中性粒细胞减少症，肝毒性，静脉血栓栓塞。
合成路线：见图16[20]。
图的合成路线
9.Acalabrutinib(17)
化学名：4-[8-氨基-3-[(2S)-1-(丁-2-炔酰基)吡咯烷-2-基]咪唑并[1,5-a]吡嗪-1-基]-N-(吡啶-2-基)苯甲酰胺。
研发公司：AcertaPharmaceuticals。
化合物专利：USB2(年7月11日)。
上市时间：年10月31日在美国上市，商品名Calquence。
适应证：用于至少接受过1次治疗的成人套细胞淋巴瘤患者。
作用机制：Bruton酪氨酸激酶(BTK)抑制剂。
剂型与规格：胶囊剂，mg。
不良反应：贫血，血小板减少，头痛，中性粒细胞减少，腹泻，疲劳，肌肉痛。
合成路线：见图17[21]。
图的合成路线
抗骨质疏松药
1.Abaloparatide(18)
研发公司：RadiusHealthInc。
化合物专利：USB(年10月3日)。
上市时间：年4月28日在美国上市，商品名Tymlos。
适应证：用于伴有骨折高风险的绝经后女性骨质疏松症的治疗。
作用机制：作为甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)类似物，激动甲状旁腺素受体，从而起到调节代谢，促进骨骼形成的作用。
剂型与规格：皮下注射，3.12mg：1.56ml。
合成路线：本品为多肽化合物，化学名为L-丙氨酰-L-缬氨酰-L-丝氨酰-L-谷氨酰-L-组氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-组氨酰-L-门冬氨酰-L-赖氨酰-L-甘氨酰-L-赖氨酰-L-丝氨酰-L-异亮氨酰-L-谷氨酰胺酰-L-门冬氨酰-L-亮氨酰-L-精氨酰-L-精氨酰-L-精氨酰-L-谷氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-谷氨酰-L-赖氨酰-L-亮氨酰-L-亮氨酰-L-异丁基-2-氨酰-L-赖氨酰-L-亮氨酰-L-组氨酰-L-苏氨酰-L-丙氨酰胺[22]。
抗血栓药
1.Betrixaban(19)
化学名：N-(5-氯吡啶-2-基)-2-[4-(N,N-二甲基甲脒基)-苯甲酰胺基]-5-甲氧基苯甲酰胺马来酸盐。
研发公司：PortolaPharmaceuticals。
化合物专利：USB2(0年9月15日)。
上市时间：年6月23日在美国上市，商品名Bevyxxa。
适应证：用于预防急性高危成年病人因住院卧床时间过长或运动受限导致的静脉栓塞(VTE)。
作用机制：通过抑制Xa因子，减少凝血酶生成，起到抑制凝血的作用，防止静脉血栓栓塞形成。
剂型与规格：胶囊剂，40和80mg。
不良反应：出血，脊髓/硬膜外麻醉或穿刺。
合成路线：见图18[23]。
图的合成路线
抗帕金森病药物
1.Safinamide(20)
化学名：(S)-2-[[4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]甲胺基]丙酰胺甲磺酸盐。
研发公司：USWorldmedsLLC。
化合物专利：USB2(年6月8日)。
上市时间：年3月21日在美国上市，商品名Xadago。
适应证：与左旋多巴/卡比多巴合用，用于治疗帕金森病。
作用机制：单胺氧化酶B(MAO-B)选择性抑制剂，通过阻断神经元上电压依赖式钠离子通道，调控谷氨酸释放。
剂型与规格：片剂，50和mg。
不良反应：运动障碍，跌倒，恶心和失眠。
合成路线：见图19[24]。
图的合成路线
抗锥虫药
1.苄硝唑(Benznidazole,21)
化学名：N-苄基-2-(2-硝基-1H-咪唑-1-基)乙酰胺。
研发公司：ChemoResearchSL。
上市时间：年代在南美洲用于治疗美洲锥虫病，年8月29日首次在美国上市，商品名Benznidazole。
适应证：治疗2～12岁患有查加斯病(又称美洲锥虫病)的儿童患者。
作用机制：抑制锥虫的DNA、RNA和蛋白质的合成
剂型与规格：片剂，12.5和mg。
不良反应：腹痛，皮疹，体重减轻，头痛，恶心，呕吐，中性粒细胞减少，荨麻疹，瘙痒，嗜酸粒细胞增多，食欲下降。
合成路线：见图20[25]。
图2的合成路线
抗糖尿病药
1.Semaglutide(22)
研发公司：诺和诺德(NovoNordisk)
上市时间：年12月5日在美国上市，商品名Ozempic
适应证：用于治疗Ⅱ型糖尿病
作用机制：胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，作用于GLP-1受体
剂型与规格：注射剂,1.34mg：1ml
不良反应：恶心，呕吐，腹泻，腹痛和便秘
合成路线：本品为多肽修饰药物，其多肽主链是经酵母发酵制备。结构式见图21[26]
图的合成路线
2.Ertugliflozin(23)
化学名：(1S,2S,3S,4R,5S)-5-(4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基)-1-(羟甲基)-6,8-二氧杂双环[3.2.1]辛烷-2,3-,4-三醇，L-焦谷氨酸共晶化合物
研发公司：默沙东(MerckSharpDohmeCorp)
化合物物专利：USB2(年8月24日)
上市时间：年12月20日在美国上市，商品名Steglatro
适应证：针对通过运动和饮食控制仍血糖不佳的2型糖尿病患者。
作用机制：钠-葡萄糖协同转运蛋白-2(SGLT-2)抑制剂
剂型与规格：片剂，5mg和15mg
不良反应：鼻咽炎，体质量下降，口干
合成路线：见图22[27]
图的合成路线
其他治疗药
1.Telotristatethyl(24)
化学名：(S)-2-氨基-3-[4-[2-氨基-6-[(R)-1-[4-氯-2-(3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基]-2,2,2-三氟乙氧基]嘧啶-4-基]苯基]丙酸乙酯马尿酸盐。
研发公司：LexiconPharmaceuticals。
化合物专利：USB2(年12月11日)。
上市时间：年2月28日在美国上市，商品名Xermelo。
适应证：联合生长抑素类似物(SSA)，治疗成人类癌综合征引起的腹泻。
作用机制：色氨酸羟化酶抑制剂，减少血清素的过量产生，减少类癌综合征腹泻频率。
剂型与规格：片剂，mg。
不良反应：恶心，头痛，γ-谷氨酰转移酶升高，抑郁，胀气，食欲下降，外周水肿和发热。
合成路线：见图23[28]。
图的合成路线
2.Plecanatide(25)
研发公司：SynergyPharmaceuticals。
化合物专利：WO78683A1(2年3月28日)。
上市时间：年1月19日在美国上市，商品名Trulance。
适应证：用于治疗成人慢性特发性便秘(CIC)。
作用机制：激动胃肠道黏膜上皮细胞鸟苷酸环化酶C(GC-C)受体，增加细胞内cGMP，激活囊性纤维化跨膜传导调节蛋白(CFTr)，促进液体进入肠道，加速胃肠运动。
剂型与规格：片剂，3mg。
不良反应：腹泻。
合成路线：本品是含16个氨基酸的多肽化合物，其化学名为L-门冬酰胺酰-L-α-门冬氨酰-L-α-谷氨酰-L-半胱氨酰-L-α-谷氨酰-L-亮氨酰-L-半胱氨酰-L-缬氨酰-L-门冬酰胺酰-L-缬氨酰-L-丙氨酰-L-半胱氨酸-L-苏氨酰甘氨酰-L-半胱氨酰-L-亮氨酸，环(4→12)，(7→15)-双(二硫化物)。采用固相合成方法进行合成[29]。结构式见图24。
图的结构
3.Etelcalcetide(26)
化学名：N-乙酰基-D-半胱氨酰-S-(L-半胱氨酸二硫)-D-丙氨酰-D-精氨酰-D-精氨酰-D-精氨酰-D-丙氨酰-D-精氨酰胺盐酸盐。
研发公司：KaiPharmaceuticals。
化合物专利：WO014707A2(年7月29日)。
上市时间：年2月7日在美国上市，商品名Parsabiv。
适应证：用于治疗慢性肾病透析所引发的继发性甲状旁腺功能亢进。
作用机制：是一种拟钙剂，激动钙敏感受体从而降低甲状旁腺激素(PTH)。
剂型与规格：注射剂，2.5mg：0.5ml、5mg：ml和10mg：2ml。
不良反应：血钙降低，肌肉痉挛，腹泻，恶心，呕吐，头痛。
合成路线：本品为多肽药物，其结构如图25[30]。
图的结构
4.Deflazacort(27)
化学名：(11β,16β)-21-(乙酰氧基)-11-羟基-2-甲基-(5H)-孕甾-1,4-二烯并[17,16-d]噁唑-3,20-二酮。
研发公司：PTCTherap。
上市时间：年2月9日在美国上市，商品名Emflaza。
适应证：用于治疗5岁以上杜氏肌营养不良症(DMD)患者。
作用机制：在体内代谢为活性的21-去乙酰基-deflazacort(21-desDFZ)，激动糖皮质激素受体发挥抗炎和免疫抑制作用，用于DMD的具体机制尚不清楚。
剂型与规格：片剂，6、18、30和36mg；口服悬浮液，22.75mg/ml。
不良反应：皮肤溢脂，体重增加，食欲增加，上呼吸道感染，咳嗽，尿频，多毛症，中枢性肥胖，鼻咽炎。
合成路线：见图26[31]。
图的合成路线
5.Naldemedine(28)
化学名：17-(环丙基甲基)-6,7-二脱氢-4,5α-环氧-3,6,14-三羟基-N-[2-(3-苯基-1,2,4-噁二唑-5-基)丙-2-基]吗啡喃-7-甲酰胺对甲苯磺酸盐。
研发公司：日本盐野义制药(ShionogiInc)。
化合物专利：USRE(6年5月25日)。
上市时间：年月3月23日在美国上市，商品名Symproic。
适应证：用于治疗慢性非癌性疼痛成人患者中阿片类药物引起的便秘。
作用机制：外周组织μ-阿片受体拮抗剂，对中枢阿片受体几乎没有影响。
剂型与规格：片剂，0.2mg。
不良反应：胃溃疡，阿片类戒断综合征，腹痛，腹泻和恶心。
合成路线：见图27[32]。
图的合成路线
6.Deutetrabenazine(29)
化学名：1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二(甲氧基-d3)-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-酮。
研发公司：TevaBrandedPharmaceuticals。
化合物专利：USB2(年9月18日)。
上市时间：年4月3日在美国上市，商品名Austedo。
适应证：用于治疗与亨廷顿病相关的舞蹈病。
作用机制：是囊泡单胺转运体2(VMAT2)的可逆抑制剂，可使单胺向突触囊泡的摄取减少和单胺储库耗竭。
剂型与规格：片剂，6、9和12mg。
不良反应：抑郁和自杀，神经阻滞剂恶性综合症，心悸，烦躁，嗜睡，腹泻，口干，疲劳，加重帕金森病，QTc间期延长，高泌乳素血症，结合黑色素的组织。
合成路线：本品为(RR-)与(SS-)2种构型的外消旋混合物。合成方法见图28[33]。
图的合成路线
7.Valbenazine(30)
化学名：(2R,3R,11bR)-1,3,4,6,7,11b-六氢-9,10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-2H-苯并[a]喹嗪-2-缬氨酸酯对甲基苯磺酸盐。
研发公司：Neurocrine。
化合物专利：USB2(年11月8日)。
上市时间：年4月11日在美国上市，商品名Ingrezza。
适应证：治疗成年迟发性运动障碍。
作用机制：作用机制未知，推测是可逆抑制泡状单胺转运蛋白2(VMAT2)。
剂型与规格：胶囊剂，40和80mg。
不良反应：嗜睡，QT间期延长。
合成路线：见图29[34]。
图的合成路线
8.依达拉奉(edaravone，31)
化学名：3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮。
研发公司：MitsubishiTanabe。
上市时间：1年4月在日本上市，3年在中国上市，用于改善脑卒中急性期出现的神经症状、日常生活的动作及功能障碍；2年6月11日日本又批准用于肌萎缩侧索硬化症(ALS)治疗；年5月5日首次在美国上市，商品名Radicava。
适应证：用于治疗肌萎缩侧索硬化症(ALS)。
作用机制：具体作用机制未知。
剂型与规格：注射液，30mg：ml。
不良反应：青肿，步态障碍，头痛。
合成路线：见图30[35]。
图的合成路线
9.Latanoprostenebunod(32)
化学名：(5Z)-7-[(1R,2R,3R,5S)-3,5-二羟基-2-[(R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]庚-5-烯酸4-(硝基氧基)丁酯。
研发公司：BauschAndLombInc。
化合物专利：USB2(5年1月5日)。
上市时间：年11月2日在美国上市，商品名Vyzulta。
适应证：用于降低伴有开角型青光眼或高眼压患者的眼内压。
作用机制：既能作用于葡萄膜巩膜通路，又能通过释放一氧化氮作用于小梁网，促进房水排出，降低眼内压。
剂型与规格：滴眼液，0.%
不良反应：结膜充血，眼睛刺激，眼痛和滴注部位疼痛。
合成路线：见图31[36]。
图的合成路线
10.Netarsudil(33)
化学名:(S)-4-(3-氨基-1-(异喹啉-6-基-氨基)-1-氧代丙-2-基)苄基2,4-二甲基苯甲酸酯二甲磺酸盐
研发公司：AeriePharmaceuticals
化合物专利：USB2(年1月27日申请)
上市时间：年12月18日在美国上市，商品名Rhopressa
适应证：用于治疗开角型青光眼或高眼压症患者的眼内压升高
作用机制：rho激酶抑制剂，通过小梁网路径增加房水外排降低眼内
剂型与规格：滴眼液；0.02%
不良反应：角膜变性，滴注部位疼痛和结膜出血
合成路线：见图32[37]
图的合成路线
11.Macimorelinacetate(34)
化学名：N-[(1R)-1-(甲酰氨基)-2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-D-2-甲基丙氨酰-色氨酰胺乙酸盐
研发公司：AeternaZentarisGmbh
化合物专利：USB2(1年6月13日申请)
上市时间：年12月20日在美国上市，商品名MACRILEN
适应证：用于治疗成人生长激素缺乏症
作用机制：生长激素促分泌素受体激动剂
剂型与规格：口服液；60mg：ml
不良反应：头痛，乏力，恶心，饥饿，腹泻，上呼吸道感染，感冒，多汗症，鼻咽炎和窦性心律过缓
合成路线：见图34[38]
图的合成路线
12.AngiotensinII(血管紧张素II)(35)
化学名：L-天冬氨-L-精氨酰-L-缬氨酰-L-酪氨酰-L-异亮氨-L-组氨酰-L-脯氨酰-L-苯丙氨酸乙酸盐
研发公司：LaJollaPharmaceuticalCompany
上市时间：年12月21日在美国上市，商品名Giapreza
适应证：用于升高成人脓毒症休克或其他分布性休克患者的血压
作用机制：血管紧张素II使血管收缩和醛固酮释放增加血压。
剂型与规格：注射剂；2.5mg：1ml
合成路线：AngiotensinII是一种多肽化合物，可采用固相合成方法制备[39]。化学结构式见图34[40]
图的结构
生物制品
皮肤病药物
1.Brodalumab(36)
研发公司：ValeantLuxembourg。
上市时间：年2月15日在美国上市，商品名Siliq。
适应证：用于适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。
作用机制：本品是一种人源化IgG2κ单克隆抗体，白细胞介素17受体A(IL-17RA)拮抗剂，阻止IL-17A、IL-17F、IL-17C、IL-17A/F、IL-25与IL-17RA的结合，抑制银屑病相关炎症应答反应。
剂型与规格：注射剂，mg：1.5ml。
不良反应：关节痛，头痛，疲劳，腹泻，口咽疼痛，恶心，肌痛，注射部位反应，流感，嗜中性粒细胞减少，癣病。
2.Dupilumab(37)
研发公司：再生元制药(RegemeronPharmaceuticals)。
上市时间：年3月28日在美国上市，商品名Dupixent。
适应证：用于治疗成人中度至重度湿疹(特异性皮炎)。
作用机制：本品是一种人源化IgG4单克隆抗体，特异性抑制白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)的过度信号传导，IL-4/IL-13是2种炎症因子，是特异性皮炎(AD)持续内在炎症的关键驱动因素。
剂型与规格：注射剂，mg：1ml。
不良反应：注射部位反应，结膜炎，睑缘炎，口腔疱疹，角膜炎，眼部瘙痒，其他单纯疱疹病毒感染和干眼症。
3.Guselkumab(38)
研发公司：强生(Janssen)。
上市时间：年7月13日在美国上市，商品名Tremfya。
适应证：用于治疗适合系统治疗或光疗的中度至重度斑块型银屑病成人患者。
作用机制：本品是一种人源IgG1λ单克隆抗体，选择性结合于白细胞介素23(IL-23)的p19亚基，并抑制其与IL-23受体的相互作用。
剂型与规格：注射剂，mg：1ml。
不良反应：上呼吸道感染，头痛，注射部位反应，关节痛，腹泻，胃肠炎，癣感染，疱疹感染。
抗肿瘤药物
1.Durvalumab(39)
研发公司：阿斯利康公司(Astrazeneca)。
上市时间：年5月1日在美国上市，商品名Imfinzi。
适应证：用于治疗晚期或转移性尿路上皮癌患者。
作用机制：本品是一种人源化IgG1κ单克隆抗体，与程序性死亡-配体1(PDL-1)结合，阻断其与PD1和CD80(B7.1)的相互作用。
剂型与规格：注射剂，50mg：1ml。
不良反应：疲劳，肌肉骨骼疼痛，便秘，食欲下降，恶心，外周水肿和尿路感染。
2.Avelumab(40)
研发公司：EmdSeronoInc。
上市时间：年3月23日在美国上市，商品名Bavencio。
适应证：用于治疗患有转移性默克细胞癌(MCC)的成人、12周岁以上儿童和老年患者。
作用机制：本品是一种人源化IgG1λ单克隆抗体，与程序性死亡-配体1(PD-L1)结合，阻断其与PD1和CD80(B7.1)的相互作用。
剂型与规格：注射剂，20mg：1ml。
不良反应：疲劳，肌肉骨骼疼痛，腹泻，恶心，注射部位反应，皮疹，食欲下降和外周性水肿。
3.Inotuzumabozogamicin(41)
研发公司：WyethPharmaceuticalInc。
上市时间：年8月17日在美国上市，商品名Besponsa。
适应证：用于治疗成人复发性及难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病(ALL)。
作用机制：本品为抗体偶联药(如图)，靶向结合癌细胞表面CD22抗原，抑制癌细胞异常增殖。
剂型与规格：冻干粉，每瓶0.9mg。
不良反应：血小板减少症，嗜中性粒细胞减少，感染，贫血，白细胞减少，疲劳，出血，发热，恶心，头痛，热性中性粒细胞减少，转氨酶升高，腹部疼痛，γ-谷氨酰转移酶增加，高胆红素血症。
化学结构：偶连药物部分结构见图35[34]。
图的结构
呼吸系统药物
1.Benralizumab(42)
研发公司：阿斯利康公司(Astrazeneca)。
上市时间：年11月14日在美国上市，商品名Fasenra。
适应证：对12岁及12岁以上伴有嗜酸性粒细胞型的重度哮喘患者，给予附加维护治疗。
作用机制：与白介素-5受体结合，导致嗜酸性粒细胞因细胞毒性而死亡。
剂型与规格：注射剂，30mg：1ml。
不良反应：头痛，咽炎。
其他治疗药物
1.Ocrelizumab(43)
研发公司：基因泰克公司(Genentech)。
上市时间：年3月28日在美国上市，商品名Ocrevus。
适应证：用于治疗复发或原发进行性多发性硬化症成人患者。
作用机制：本品是一种人源化单克隆抗体，可与B淋巴细胞上存在的细胞表面抗原CD20结合，导致抗体依赖性细胞溶解和补体介导的溶解。
剂型与规格：注射剂，30mg：1ml。
不良反应：输液反应，呼吸道感感染、皮肤疱疹感染。
2.Cerliponasealfa(44)
研发公司：BiomarinPharmaceuticals。
上市时间：年4月27日在美国上市，商品名Brineura。
适应证：用于减缓3岁以上患有儿童2型神经元蜡样质脂褐素沉积病(CLN2)[也称为三肽基肽酶1(TPP1)缺乏症]的症状性小儿患者的步行能力丧失。
作用机制：本品是一种蛋白酶，治疗过程属于酶替代疗法，将恢复TPP1的活性并可以分解引起CLN2疾病的沉积物。
剂型与规格：注射剂，30mg：1ml。
不良反应：脉管接入相关的并发症，心血管不良反应，超敏反应。
3.Sarilumab(45)
研发公司：赛诺菲(Sanofi)。
上市时间：年5月22日在美国上市，商品名Kevzara。
适应证：用于既往接受一种或多种改善病情的抗风湿药物(DMARDs)治疗缓解不足或不耐受的中度至重度活动性类风湿性关节炎(RA)成人患者的治疗。
作用机制：本品是一种人重组IgG1单克隆抗体，靶向结合白介素-6受体(IL-6R)，抑制该受体介导的炎性信号。
剂型与规格：注射剂，mg：1.14ml、mg：1.14ml。
不良反应：中性粒细胞减少，谷丙转氨酶升高，注射部位红斑，上呼吸道感染，尿路感染。
4.Vestronidasealfa-vjbk(46)
研发公司：UltragenyxPharmaceuticalInc。
上市时间：年11月15日在美国上市，商品名Mepsevii。
适应证：用于治疗儿童和成人VII型粘多糖贮积症(MPSVII)。
作用机制：替代β-葡糖苷酸酶行使正常的酶活功能，帮助患者进行代谢。
剂型与规格：注射剂，10mg：5ml。
不良反应：输注部位外渗，输注部位肿胀，腹泻，皮疹，过敏反应，肿胀瘙痒。
5.Emicizumab(47)
研发公司：基因泰克公司(Genentech)。
上市时间：年11月16日在美国上市，商品名Hemlibra。
适应证：用于预防或减少成人和儿童A型血友病(先天性凝血因子VIII缺乏)及凝血因子VIII抵抗患者的出血。
作用机制：替代凝血因子Ⅷ，发挥桥接激活凝血因子IX和X的功能。
剂型与规格：注射剂，30mg：ml、60mg：0.4ml、mg：0.7ml和mg：1ml。
不良反应：注射部位反应，头痛，关节痛。
参考文献
[1]马帅，周伟澄.年美国FDA批准上市的新药简介[J].中国医药工业杂志，,48(1):1-11
[2]U.S.FoodandDrugAdministration.Noveldrugapprovalsfor[EB/OL].[-01-01].