Tuan-ChunHua,MD,Pei-IChung,MD,Yi-JuChen,MD,PhD,Lung-ChiWu,MD,Yen-DaChen,MD,Chian-YawHwang,MD,Szu-YinChu,MD,Chih-ChiangChen,MD,Ding-DarLee,MD,PhD,Yun-TingChang,MD,PhD,andHan-NanLiu,MD
摘要
背景：酒渣鼻是一种慢性炎症性皮肤病。炎症在动脉粥样硬化及其合并症中发挥重要作用。
目的：本研究旨在通过基于全台湾地区人群的数据库研究酒渣鼻与心血管疾病及心血管疾病危险因素的相关性。
方法：从台湾国立健康保险研究数据库年至年个体资料中选取例酒渣鼻患者和例与其年龄、性别配比一致的对照组人群。应用多变量Logistic回归分析比较两组之间心血管合并症发病差异。
结果：血脂代谢障碍（比值比1.41，95%可信区间：1.36-1.46）、冠状动脉疾病（比值比1.35，95%可信区间：1.29-1.41）和高血压（比值比1.17，95%可信区间：1.12-1.21）与酒渣鼻具有显著相关性。校正高血压、糖尿病和血脂代谢障碍等因素后，冠状动脉疾病与酒渣鼻仍具有独立相关性。男性酒渣鼻患者较女性患者具有更高的罹患心血管合并症的危险性。
局限性：国立健康保险研究数据库无法获得患者酒渣鼻临床亚型、疾病严重程度或实验室检查数据。
结论：酒渣鼻患者更易罹患血脂代谢障碍和高血压。校正心血管疾病危险因素后，酒渣鼻患者仍然具有更高的罹患冠状动脉疾病的危险性。
关键词：动脉粥样硬化；心血管疾病；冠状动脉疾病；血脂代谢障碍；炎症；银屑病；酒渣鼻
内容提要：
酒渣鼻是一种慢性炎症性皮肤病。炎症在动脉粥样硬化中发挥重要作用。
本研究发现酒渣鼻患者更易罹患血脂代谢障碍、高血压和冠状动脉疾病。
校正心血管疾病危险因素后，冠状动脉疾病与酒渣鼻发病具有独立的相关性。
酒渣鼻是一种以面中部暂时性或持久性红斑、血管扩张显露、常伴丘疹脓疱为临床特征的慢性皮肤病。本病确切的病理生理机制至今未明，大多数学者认为其是一种炎症性疾病。
酒渣鼻慢性炎症的本质与银屑病等许多其他皮肤病是相似的1。炎症在动脉粥样硬化发病中起重要作用2，既往许多报道发现银屑病与心血管疾病（CVDs）具有相关性3,4。然而，据我们所知，目前仅有一项小样本研究发现酒渣鼻患者可能具有更高的罹患CVDs的危险性5。本研究是基于全台湾人群的一项病例对照研究，其目的旨在明确酒渣鼻与CVD危险因素及不同CVDs的相关性。
方法
数据来源
我们分析了来自台湾国立健康保险研究数据库（NHIRD）的已发表的全地区性资料。国立健康保险项目覆盖了台湾99.6%的民众并与92%的健康供给机构签署协议6,7。
本数据库提供了患者的加密鉴别码、出生日期、性别、按照国际疾病分类第九版临床修订版（ICD-9-CM）格式提供的疾病诊断码、就诊专科以及门诊就诊日期。
研究样本
我们从NHIRD中选取年至年诊断为酒渣鼻（ICD-9-CM码.3）的所有患者资料。为保证诊断明确，我们纳入的患者至少两次由皮肤科医生诊断为酒渣鼻。由于痤疮（ICD-9-CM码.1）、脂溢性皮炎（ICD-9-CM码.1）及皮肤型红斑狼疮（ICD-9-CM码.4）经常被误诊为酒渣鼻，两次被诊断为以上任何一种疾病的患者均未被纳入本研究。
我们从纵向健康保险数据库中为研究组中每例患者随机选取2例年龄和性别配比一致的无酒渣鼻的个体作为对照组。纵向健康保险数据库包括从NHIRD中随机选取的万个体的全部原始资料。
本研究医院伦理委员会审查并通过（-02-AC）。
确定与酒渣鼻相关的疾病
我们从NHIRD中选取年至年对应ICD-9-CM码的患者资料用于心血管合并症研究。为了保证患者诊断明确，入组患者均由相关专科医生至少2次诊断为同一合并症。CVD危险因素包括高血压（ICD-9-CM码-）、糖尿病（DM）（ICD-9-CM码）和血脂代谢障碍（ICD-9-CM码）。CVDs合并症包括冠状动脉疾病（CAD）（ICD-9-CM码-）、外周动脉阻塞性疾病（PAOD）（ICD-9-CM码.2，.2）和脑梗塞（ICD-9-CM码-，-）。
统计学分析
应用MicrosoftSQLServer软件（微软公司，雷德蒙德，华盛顿州）和SPSSStatistics17.0软件Windows版（IBM公司，阿蒙克，纽约州）对数据进行统计学分析。连续性数据使用均数±四分位数间距方法。计数资料的组间比较采用PearsonX2检验。校正年龄、性别和伴发合并症等因素后，应用多变量Logistic回归分析计算比值比（OR）和95%可信区间（CI）以评估个体疾病与酒渣鼻之间相关性的强度。根据变量数目切分P值后应用Bonferroni法对P值进行校正。双侧检验校正后P值小于0.时结果具有统计学意义。
对于诊断为痤疮、脂溢性皮炎和皮肤型红斑狼疮而未被剔除的患者，以及诊断是由一个专科医生或者非专科医生完成的患者，我们应用敏感性分析来确定酒渣鼻和合并症之间的相关性。
结果
酒渣鼻患者和对照人群的特征
本研究共纳入例酒渣鼻患者。发病年龄的中位数为44岁（四分位数间距为33-53岁）。其中包括女性患者例（74.4%）和男性患者例（25.6%）。研究组中高血压、血脂代谢障碍、CAD、PAOD和脑梗塞的患病率较对照组更高（P＜0.05）。而两组的DM患病率差异没有统计学意义（P=0.）（见表I）。
酒渣鼻与心血管合并症的相关性
校正年龄和性别因素进行多因素逻辑回归分析，结果发现酒渣鼻患者罹患以下疾病的危险性显著增加，按照危险性从高到低的顺序分别为血脂代谢障碍（OR1.41,95%CI1.36-1.46）、CAD（OR1.35,95%CI1.29-1.41）和高血压（OR1.17,95%CI1.12-1.21）。进一步校正CVD危险因素后，CAD仍然与酒渣鼻显著相关（OR1.20,95%CI1.14-1.26）（见表II）。
两次敏感性分析均证实了上文所述的相关性。
按照性别进行分层后发现，男性患者比女性患者具有更高的罹患CVD危险因素和CVDs的危险性。同时，男性患者罹患糖尿病、PAOD和脑梗塞的危险性亦明显高于女性患者（表II）。
酒渣鼻相关疾病按照酒渣鼻发病年龄的分层分析
初始发病年龄低于41岁的酒渣鼻患者仅与血脂代谢障碍有显著相关性。而初始发病年龄在41岁-55岁之间的患者具有更高的罹患血脂代谢障碍和CAD的危险性。初始发病年龄超过55岁的患者与高血压、血脂代谢障碍、CAD和PAOD均具有显著相关性（表III）。
酒渣鼻与心血管合并症诊断间隔时间
总体上，合并症的诊断早于酒渣鼻的诊断。但是，初始发病年龄低于41岁的酒渣鼻患者中，超过一半的患者于诊断酒渣鼻之后才发生心血管合并症（表IV）。
讨论
既往一项针对酒渣鼻与CVD危险因素相关性的小样本研究发现，与对照组人群相比，酒渣鼻患者中血清总胆固醇、低密度脂蛋白和C反应蛋白水平升高更为常见5。但综合考虑包括DM和高血压在内的其他CVD危险因素，两组人群之间未发现明显差异5。该研究结果与我们的研究结果是相似的，即血脂代谢障碍与酒渣鼻具有最显著的相关性。
系统性炎症反应能够导致脂蛋白结构发生改变，进而降低其转运胆固醇的能力8。除了血清C反应蛋白水平升高外5，最近的一项研究结果提示酒渣鼻患者可能存在慢性系统性炎症。对氧磷酶（PON1）是一种高密度脂蛋白相关的抗氧化酶。这项研究发现酒渣鼻患者血清中PON1活性明显降低9。有趣的是，既往研究曾证明血脂代谢异常患者的PON1活性亦降低10。
同样有证据表明，高血压和糖尿病患者PON1活性降低10,11。我们的研究结果显示高血压与酒渣鼻也具有相关性，尽管二者的相关性不如血脂代谢障碍与酒渣鼻的相关性强。总体上，DM与酒渣鼻并不具有相关性。英国的一项研究结果提示早期DM患者罹患酒渣鼻的危险性较低，由于早期DM以血管内皮细胞功能障碍和由此造成的血管舒张功能障碍为特征，而酒渣鼻患者体内却可能具有调节血管舒张功能的重要因子12。尽管这一观点仍需证据来证明，但该研究的结果可能有助于解释为什么我们的研究发现的DM与酒渣鼻具有最低的相关性。
校正高血压、DM和血脂代谢障碍等危险因素后，酒渣鼻与CAD仍然具有显著的相关性。类似的研究结果在银屑病患者中有过报道，银屑病与动脉粥样硬化的相关性亦与其他危险因素无关4,13。
酒渣鼻与银屑病的一些共同特征包括皮肤固有免疫调节障碍和抗菌肽的过量表达1、I型辅助性T细胞为激活的主要免疫细胞13,14、血清PON1酶低活性9,15。这些研究结果在动脉粥样硬化进程的相关研究中也有报道13,16,17。值得一提的是，在校正其他CVD危险因素后，C反应蛋白水平升高和PON1酶活性降低是已知的心血管事件的预测因子18,19。这可能解释了为什么酒渣鼻是CAD的一个独立危险因素。
动脉粥样硬化是一种全身性疾病，其临床表现不仅包括CAD，还包括PAOD和缺血性卒中20。酒渣鼻患者罹患PAOD和脑梗塞的危险性亦增加，但总体上该危险性的增加尚无统计学意义。
年龄分层分析结果显示，发病年龄较大的患者与合并症具有更显著的相关性。这可能是由于大多数CVD危险因素和CVDs的发病年龄亦较晚所造成。
本研究中，男性和女性患者诊断酒渣鼻的中位年龄分别为48岁和43岁。结合年龄分层分析结果进行分析，这可能是男性较女性具有更高的罹患所有合并症的危险性的一个原因。另一个可能的解释是酒渣鼻在男性患者中病情更加严重21,22。银屑病研究的证据提示，随着反映皮肤病严重程度的机体炎症负荷的增加，其罹患其他合并症的危险性也相应增加3。由于本研究未涉及疾病严重程度，后续需要更多的研究来证明该项假说。
合并症危险性增加的程度并不大，比值比范围1.17-1.41。既往有综述证明银屑病与CVD危险因素的相关性也不明显，比值比几乎不能超过1.53。因为本研究是基于全地区人群的研究，所以本研究结果仍然是值得引起注意的。另外，酒渣鼻、CVD危险因素和CVDs都是常见疾病。即使相对危险性增加17%至41%，受到实际影响的绝对人口数量也可能是很大的。
我们建议酒渣鼻患者定期检查CVD危险因素和CVDs，至少按照目前基于年龄而推荐的检查路径进行检查。对某些特殊人群额外的白癜风早期是什么症状最新白癜风的治疗方法