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导语：对于急诊受伤儿童，及时止痛是至关重要的，然而疼痛控制往往不充分。鼻内给药止痛能够快速止痛并使不适最小化。阿片类药物历来用于治疗创伤性损伤引起的显著疼痛，但不良反应堪忧。氯胺酮鼻腔给药可作为一种有效的替代方法。为探讨氯胺酮鼻腔给药对急性肢体损伤患儿的镇痛作用是否优于芬太尼鼻腔给药。辛辛那提儿童医学中心的TheresaM.Frey等人进行了一项鼻腔给药减轻四肢损伤疼痛(ThePainReductionWithIntranasalMedicationsforExtremityInjuries，PRIME)试验1，这是一项在儿科、医院、一级创伤中心进行的双盲、随机、对照、非劣等性试验。参与者是在年3月至年2月期间，因创伤性肢体损伤在急诊科就诊的8至17岁患者。结果发表在年2月的JAMAPediatr杂志中。现将研究内容介绍如下研究设计：
这是一项在儿科、医院、一级创伤中心进行的双盲、随机、对照、非劣等性试验。参与者是在年3月至年2月期间，因创伤性肢体损伤在急诊科就诊的8至17岁患者。研究比较了氯胺酮与芬太尼滴鼻对小儿肢体损伤的镇痛效果.
纳入标准：(1)8-17岁,(2)急性肢体损伤,(3)VAS评分大于35mm(中至重度疼痛),(4)有法定监护人.
排除标准：(1)严重头部、胸腹部或脊柱损伤(2)Glasgow评分小于15或无法汇报VAS评分,(3)鼻外伤或鼻腔解剖异常,(4)活动性鼻出血,(5)氯胺酮或芬太尼过敏，(6)精神病史,(7)到达急诊科之前应用阿片类药物,(8)非英语口语者,(9)被拘留者（10）月经初潮后无妊娠试验阴性结果者。
随机：计算机产生随机数字表，按照1:1比例分配，分配方案隐藏。
盲法:不告知急诊科和研究人员，患者以及家属随机分配方案。
非劣效性检验：非劣性设计的一般目的是试验药物在疗效方面与对照药非常接近，但在其他方面有一定优势（比如安全性）。
研究流程：患儿随机分配至氯胺酮组或芬太尼组分别接受50mg/mL的氯胺酮原液滴鼻（1.5mg/kg），50μg/mL的芬太尼原液滴鼻(2μg/kg)，氯胺酮最大剂量
不超过mg,芬太尼最大剂量不超过ug,通过鼻内粘膜雾化装置（Wolfe-ToryMedical，Inc）双侧鼻孔以0.5mL等分的交替剂量进行给药。
数据收集：从研究表格和电子病历中收集数据。在研究药物给药后的前15分钟内，通过视频连续监控生命体征数据。所有结果均在基线（研究药物给药前）以及研究干预后15、30和60分钟收集。在研究药物给药的分钟内，对患者进行了不良事件以及异常生命体征监测（常见不良事件评估标准，CommonTerminologyCriteriaforAdverseEvents）。收集患者的人口学及检查信息。30天后与患者联系，以确定是否发生了其他不良事件或意外的医疗保健就诊。所有与研究药物相关的不良事件均得到了解决。结果评估：主要研究结局是给药后30分钟两组之间疼痛减轻的差异，通过VAS进行测量。次要结果包括密歇根大学镇静评分（UMSS镇静评分），二氧化碳测定值，不良事件，急救镇痛需要和生命体征变化。统计分析：主要结果是研究干预后从基线到30分钟两组平均疼痛评分降低的差异，属于连续性变量。两疼痛下降均值的标准差：参考PICHFORK试验2的四分位间距数据并假设疼痛评分呈正态分布，芬太尼组和氯胺酮组在30分钟时的评分降低降低平均值得标准差分别为29.63和22.22。两组疼痛下降平均值的均差：参考PICHFORK试验的数据2，假设均差为5。非劣效性界值：根据既往研究2，非劣效性界值为10。α=0.05和β=0.20，可检测出两组评分下降差异所需的样本量估计为每组39例，总共78例。呈正态分布的连续性变量使用t检验，非正态分布的连续性变量使用Mann-WhitneyU检验，二分类变量采用卡方检验或Fisher精确检验。流程图结果：最初对例儿童进行了评估，其中例被排除（图1）。纳入90例进行随机分配。4例在给药前退出研究。最终86例纳入分析。第30天电话随访时15例失访（氯胺酮组7例，芬太尼组8例）。两组人口学特征，肢体损伤特征以及基线疼痛评分无显著差异（表1）主要结局分析：包括43例随机分配至氯胺酮组的患者和42例随机分配至芬太尼组的患者。两组均在15、30和60分钟时疼痛明显减轻，60分钟后疼痛仍在减轻。氯胺酮组在给药后30分钟，疼痛缓解程度不亚于芬太尼组，如图2所示，两组VAS评分下降均差值的可信区间跨越0但没有越过预先设定的非劣效性界值10。次要研究结局：两组最高镇静评分没有显着差异，在每个评估时间点两组的生命体征或体征的变化均无差异。没有患者经历过低血压或血氧饱和度低于95％。在每个评估时间点两组的平均二氧化碳值无差异。视频监控中，氯胺酮组9例患儿(20.9%)，芬太尼组2例患儿(4.8%)在给药后15分钟立即出现二氧化碳下降超过10mmHg的现象，持续时间不超过30秒且为自限性的。86例患儿中47例(54.7%)出现63例不良事件(表3).最常见的不良反应为嗜睡，所有不良反应均为轻微且短暂的。氯胺酮组发生不良事件的风险高于芬太尼组(氯胺酮组发生不良事件的人数比例高，34/74vs.13/42,RR=2.5;95%CI,1.5-4.0,p＜0.05)然而，除给药后的第15分钟，两组在各评估时间点不良事件总数无明显差异（一个病人可以发生多个不良事件），见表3.讨论：本研究中较高剂量的氯胺酮（1.5mg/kg与先前研究中的1mg/kg）和芬太尼（2ug/kg与先前研究中的1.5ug/kg）并未取得更好的镇痛效果，首先可能与既往研究中患者接受10mg/kg布洛芬或15mg/kg对乙酰氨基酚有关2,3，其次可能与采用不同的疼痛评估量表有关。与PICHFORK研究和Reynolds等人的研究2,3相似，两种药物的不良事件常见但轻微且短暂，75%的不良事件发生在氯胺酮组。所有患儿的镇静评分均未超过2分。视频监控中发现11例患儿（氯胺酮组9例，芬太尼组2例）呼气末二氧化碳下降超过10mmHg且伴有呼吸频率的变化。但不超过30秒，且不伴有氧饱和度的变化。因此，我们推断患儿并未出现真正的通气不足。由于多种原因，临床医生可能会选择氯胺酮代替阿片类药物。①氯胺酮可用于已知有阿片类药物不良事件的儿童，②因慢性疼痛而发展为阿片类药物耐受的儿童，③由于遗传易感性而对阿片类药物的敏感性较差的儿童，④或有可能发生低血压的创伤患者。鉴于氯胺酮滴鼻在减轻疼痛方面不亚于芬太尼滴鼻，氯胺酮滴鼻的主要优点是在进行程序性镇静之前避免儿童使用阿片类药物。镇静期间的不良反应与先前服用阿片类药物有关，因此，避免使用阿片类药物可能会减少苏醒时间，并减少镇静期间发生严重不良事件的风险。点评：氯胺酮滴鼻对儿童急性肢体损伤相关的疼痛提供了不亚芬太尼滴鼻的镇痛作用。氯胺酮与更多的不良事件相关，但均为轻度且短暂的。在急诊科或入手术室前，，特别是禁忌阿片类药物或与阿片类药物相关的风险增加时，可考虑使用氯胺酮减轻小儿疼痛。（编译：朱昌娥章赛吉）参考文献：
1.FreyTM,FlorinTA,CarusoM,etal.EffectofIntranasalKetaminevsFentanylonPainReductionforExtremityInjuriesinChildren:ThePRIMERandomizedClinicalTrial.JAMAPediatr,,(2):-.
2.GraudinsA,MeekR,Egerton-WarburtonD,Oakley,E,SeithR.ThePICHFORK(PaininChildrenFentanylor,Ketamine)trial:arandomizedcontrolledtrial