非绝缘点阵射频微针治疗难治性酒糟鼻的疗效和安全性：一项为期48周的前瞻性观察研究
BenWang1,2,3·Yu?xuanDeng1·Pei?yaoLi1·ShaYan1,2,3·Hong?fuXie1,2,3·JiLi1,2,3·DanJian1,2,3收稿日期：年3月23日/审校日期:年6月5日/接受日期：年6月10日?作者,Springer-VerlagGmbHGermany独家授权,为SpringerNature的一部分酒糟鼻是一种常见的面部慢性炎症性皮肤病。然而，尚未有难治性酒糟鼻的治疗方案确立。这项为期48周的前瞻性，观察性研究分析了接受三次非绝缘点阵射频微针（NFMRF）的患者，每次治疗间隔为2个月。对疗效，表皮屏障功能和副作用进行了评价。34名受试者接受了该试验。非绝缘点阵射频微针（NFMRF）使CEA评分从2.65±0.59降至1.56±0.50(P0.)，平均DLQI指数从16.70±3.55降至10.48±2.92(P0.)。这项研究成功地观察到CEA(44.12vs.2.94%),IGA(91.67vs.25.00%),和泛红(58.82vs.26.47%)的改善。在这34名患者中，22人报告了“极好”或“良好”的改善，30人对疗效“非常”或“比较”满意。皮肤屏障结果显示血红蛋白含量从基线水平随访时的.47±71.29降至第三次随访时的.32±52.86。在随访6个月的30名患者中有2名患者分别在18周和20周出现复发。此项研究未观察到严重的副作用。单独使用NFMRF可以带来明显的改善，对于难治性酒糟鼻有极好的疗效，而不会影响患者的安全或破坏皮肤屏障。关键词:酒糟鼻；难治性酒糟鼻；非绝缘点阵微针；射频；NFMRF；表皮屏障功能引言酒糟鼻是一种常会影响患者美观和心理健康的常见面部皮肤疾病。主要表现为持续性红斑，可发展为瘤样改变，同时可伴随如阵发性潮红，丘疹，脓疱和毛细血管扩张等其他临床特点[1]。该病在西方人群中患病率较高，在皮肤分型FitzpatrickIII–V型的亚洲人群中患病率相对较低[2,3]。目前，年的诊断共识[1]和年更新的“酒糟鼻追踪”[4]中的评估系统全面地评估了酒糟鼻的分度，可以更好地用于评估疾病的严重程度和患者的生活质量。目前，对于酒糟鼻的治疗方法相对有限。主要包括口服多西环素或异维A酸治疗丘疹及轻度肥厚，局部使用血管收缩剂溴莫尼定，强脉冲光（IPL）和血管激光治疗红斑和毛细血管扩张[5]。然而，部分患者治疗效果欠佳或频繁复发，我考虑这些患者为“难治性酒糟鼻”[6]。除了对外表产生不安，患者还会产生感觉过敏，导致灼烧感以及刺痛感，从而扰乱患者的生活，降低患者的生活质量。射频是一种非电离辐射的电磁波，具有高度皮肤穿透潜力，同时对肤色类型较深的患者治疗安全性高[7]。非绝缘点阵射频微针通过机械性刺入真皮深层从而形成直径为0.15-3mm的微型射频热效应区域（RFMRF）；它对于表皮的损伤较小，广泛应用于皮肤紧致、除皱、收缩毛孔以及减少痤疮疤痕[8]。微针的机械刺激和RFMRF的热效应可以促进多种细胞因子的分泌，减少毛囊皮脂腺的微生物含量，缓解局部皮肤的炎症[9]。一项先前的左右面部对照临床试验报道了点阵微针射频（FMR）在普通酒糟鼻中有适度的临床和组织学改善[10]，同时其他的一些研究显示FMR能够改善痤疮相关性炎症后反应性红斑[11]。因此，我们推测NFMRF可作为治疗难治性痤疮疤痕的一种潜在治疗方法，同时，本研究旨在调查其治疗的有效性和安全性。患者和方法研究和设计这是一项纳入35名患者的前瞻性观察性研究。在试验开始前2个月招募符合入组条件的患者。本研究于年3月开始，于年10月完成。入组的患者仅接受3个疗程的NFMRF治疗，没有进行其他任何联合治疗，并且分别在基线时/入组筛查（第一次随访），第8周（第二次随访），和第24周时（第三次随访）进行检查。每次治疗间隔2月进行。随访时间总计24周。每次治疗前对上一次的治疗效果进行评估，最终的疗效在第三次治疗后由一名独立认证的皮肤科医生进行评估。在6个月的随访内，通过面对面的交谈进行随访，以评估复发情况。本研究的开展遵守《赫尔辛基宣言》及当地法律法规，并且通医院伦理委员会的批准。所有的参与者都签署了书面同意书。治疗每次治疗前，患者常规进行面部清洁，不使用局麻药物。所有患者均接受以色列美迪迈公司的非绝缘射频微针系统（Intensif,Caesarea,Israel）。治疗区域是整个面部红色区域，操作参数如下：深度,2.5mm;脉宽,ms;重叠率,10%。能量功率根据治疗过程中局部肿胀和疼痛调整，范围波动在6-12w。治疗的终点反应为治疗部位出现轻度红斑、轻度肿胀和表皮变白。治疗期间，建议患者常规使用护肤品（Crèmepeauxintolérnates,雅漾公司，法国）和防晒霜。使用VISIA-CR(CanfieldScientificInc.，Fairfield,新泽西州,美国)获取高分辨率照片。皮肤分析系统SHP88(Courage+KhazakaelectronicGmbH,德国)用于评估表皮屏障功能。研究参与者参与者从本中心一组治疗2年以上的酒糟鼻病人中招募，诊断符合年的酒糟鼻诊断共识[1]。他们存在明显的红斑或丘疹，尽管反复治疗，仍有潮红和不适。难治性酒糟鼻定义为：在过去一年内，对使用至少3个月四环素类抗生素或6个月的异维A酸联合局部溴莫尼定或强脉冲光治疗耐药的酒糟鼻；或频繁复发的酒糟鼻（治疗后两个月内复发，复发次数≥3次）。由于患者的难治性症状，其中15人接受了病灶处的病理活检以排除其他疾病，确诊酒糟鼻的诊断。排除年龄小于18岁，孕妇及患有其他面部皮肤病或全身疾病的患者。研究终点主要研究终点是三次治疗后临床医师红斑评估评分(CEA)及皮肤病生活质量指数(DLQI)相对于基线值的变化。次要终点如下：(i)每次随访前一周的潮红总评分的下降(根据治疗前一周的病史记录);(ii)每次基线后随访时CEA和研究者总体评估分值（IGA）的下降以及干燥、刺痛、灼烧感的下降。(iii)每次随访时DLQI的下降(iv)每次随访中期研究者的整体改善和患者的整体满意度。其他终点包括以下几点:(i)CEA改善比例(CEA得分降至1级或以下),潮红改善改善比例(潮红得分降至1级或以下),IGA达标比例(IGA得分降至1级或以下);(ii)每次随访时的表皮屏障功能评分，包括皮肤含水量，油脂含量，黑色素，血红蛋白，经皮水分流失(TEWL)和pH值;(iii)每次随访时的不良事件和受试者使用10分视觉模拟量表(VAS)进行自我评估的疼痛感，其中0表示“无疼痛”，10表示“严重疼痛”。统计分析统计分析采用SPSS22.0版本(SPSS,美国芝加哥，IL)。测量数据以平均值±标准差（SD）或中位数表示。对于连续变量，采用方差检验来检验均值差异。采用配对T检验和Wilcoxon符号秩检验分别对正态分布和非正态分布的成对的连续数据进行差异评价。分类数据以绝对数字（百分数%）表示，并用卡方检验来检验组间差异，对不良事件使用描述性分析，P0.05具有统计学意义。结果受试者总计纳入35位参加者，其中34人完成了本研究(表1)。所有受试者都有轻度到重度的红斑(CEA≥2),分别有5.88%极重度(CEA=4)红斑，52.94%中度红斑(CEA=4)。受试者中无脓疱,但分别有8.82%和26.47%的受试者有轻度丘疹(IGA=2)和中度丘疹(IGA=3)。此外，50%的受试者呈现轻度或严重的潮红（自我评分≥3），64.71%的受试者报告有明显的灼烧感，38,2%报告有皮肤刺痛感。其中，5例表现有轻微瘤样改变，9例表现为水肿。既往的治疗方案通常包括局部治疗(94.12%)，四环素(.0%)，异维A酸(64.71%)和IPL(35.29%)。有效性三次NFMRF治疗使平均CEA得分从2.65±0.59降至1.56±0.50(P0.)，而两次治疗使平均得分降至1.68±0.47(P0.)。因此，NFMRF显示出快速治疗难治性红斑的潜力。随着治疗次数的增加，平均DLQI也逐渐下降，基线和第三次随访时的平均值分别为16.70±3.55和10.48±2.92，(P0.)。这表明患者的生活质量有明显的改善(表2)。三次NFMRF治疗后，酒糟鼻的一些其他症状也显示有类似的改善。潮红的自我评分在第三次随访时逐渐由2.62±0.69降至1.35±0.59(P0.)，灼烧感也显著减少(从基线水平时的5.35±1.43降至第三次随访时的相当高比例的患者在第三次随访时获得了CEA改善(44.12vs.第一次随访时2.94%P0.)和潮红改善(58.82vs.第一次随访时26.47%,P=0.)。起初的12位难治性丘疹患者也获得了积极的效果；因此，有相当高比例的受试者在第三次随访时获得了IGA改善(91.67vs.第一次随访时25.00%,P0.)。面部毛细血管扩张(P=0.)和干燥(P=0.)无明显改善(表2)。此外，在第三次随访时，34名受试者中有22人（64.71%）反馈有“极好”或“良好”的改善，第一次随访时，该比例为5人(14.71%)，P0.。第三次随访时，30名受试者(88.24%)表示“非常”或“比较”满意，该比例显著高于第一次随访时（14人[41.18%]P0.;图1）。受试者的照片见图2和图3。相当高比例的患者在第三次随访时获得了CEA改善(44.12vs.第一次随访时2.94%P0.)和潮红改善(58.82vs.第一次随访时26.47%,P=0.)。起初的12位难治性丘疹患者也获得了积极的效果；因此，有相当高比例的受试者在第三次随访时获得了IGA改善(91.67vs.第一次随访时25.00%,P0.)。面部毛细血管扩张(P=0.)和干燥(P=0.)无明显改善(表2)。此外，在第三次随访时，34名受试者中有22人（64.71%）反馈有“极好”或“良好”的改善，第一次随访时，该比例为5人(14.71%)，P0.。第三次随访时，30名受试者(88.24%)表示“非常”或“比较”满意，该比例显著高于第一次随访时（14人[41.18%]P0.;图1）。受试者的照片见图2和图3。在第三次随访的34名NFMRF应答者中，30人（88.2%）完成了为期24周的随访。在18周和20周时，分别有2名（5.88%）患者的红斑复发，但没有难以忍受的不适感。图.1研究者在每次随访中期对“极好”或“良好”改善患者的整体改善评估。b对于“非常”或“相对”满意的患者，患者在每次随访中期的总体满意度评估图.2a–d一名患有神经源性酒糟鼻的女性受试者在第0次、第1次、第2次和第3次随访时的照片。e组织病理学检查显示真皮浅层血管扩张，血管周围有轻度至中度淋巴细胞浸润（H和e，×）图.3a–d一名患有顽固性肉芽肿性酒糟鼻的女性受试者在第0次、第1次、第2次和第3次随访时的照片。e组织病理学检查显示血管和毛囊周围有炎性细胞浸润，上皮样组织细胞和多核巨细胞构成肉芽肿（H和e，×）表皮屏障功能然后，使用皮肤分析系统SHP88系统评估表皮屏障功能。血红蛋白水平从基线水平时.47±71.29下降到第三次随访时的.32±52.86(P0.)。其他指标，包括油脂含量，含水量，黑色素，TEWL和皮肤PH值没有明显改变。因而，NFMRF对屏障功能的不利影响很小(表3)。安全性NFMRF治疗相关性副作用发生率极低。大部分患者在治疗过程中出血较少。疼痛VAS评分非常低(平均值:2.29±0.82)，这表明无需局麻药也能耐受治疗过程。四名受试者报告了轻微，短暂的灼烧感和红斑加重；两种症状在2小时内消退。未观察到如炎症后色素沉着过度，表皮烫伤和瘢痕形成等其他副作用。讨论在本研究中，我们调查了NFMRF治疗难治性酒糟鼻的有效性和安全性，并且发现这是一种潜在有效与安全的手段。根据我们的临床观察，我们通过患者的临床特征和治疗史总结药物和治疗失败的原因，推测难治酒糟鼻病例主要可分为两类：神经源性酒糟鼻和顽固性肉芽肿性酒糟鼻(表4)。有些患者有无法忍受的烧灼感或潮红，伴有或不伴有严重红斑。严重的主观症状与客观症状不符，严重影响生活质量和社交，有时导致患者睡眠不好。有些患者可能出现其他心理障碍，如焦虑和紧张，非常容易受到情绪变化和外部诱发因素影响。一些学者认为这些患者为神经源性酒糟鼻[12]。有些研究者提议口服抗精神病药物对部分患者有效,但是因为锥体外系副作用，这些药物可能不适用。此外，患者也可能会拒绝接受精神障碍的诊断。在我们的研究中，NFMRF治疗后神经源性酒糟鼻的固定红斑和潮红显著减少。这些患者先前因红斑和潮红多次接受治疗，但效果不佳。我们认为我们的成功治疗归功于NFMRF的治疗机制。热能直接传递到皮下部位，减少炎症因子如NF-κB、白细胞介素-8、血管内皮生长因子(VEGF)的分泌，从而控制皮肤炎症和血管异常[10,14]。这可以直接使更深的血管凝血，减少血管数量，从而控制红斑。大多数神经源性酒糟鼻的患者被难以忍受的灼烧感所困扰，他们的自我评分显示治疗后症状明显改善。酒糟鼻可能还有其他的治疗靶点，如射频加热，可抑制瞬时受体辣椒素受体（TRPV）的表达[15]，减少神经放电，稳定神经功能[16]从而减轻潮红和灼烧感。有些患者在口服多西环素和异维A酸治疗后，大部分表浅的丘疹和脓疱会消退，接受IPL治疗后，红斑也会减轻。然而，一些深部滤泡性丘疹不能通过任何常规治疗去除。此类丘疹质地触之较硬，在活检中呈现肉芽肿性改变。这一类型被称为顽固性肉芽肿性酒糟鼻[17]。先前的报道提示一些特殊治疗，如氨苯砜[18]、沙利度胺[19]和发色凝胶辅助光疗[20]可以改善肉芽肿性酒糟鼻。然而，这些治疗手段主要是控制炎症，可能有很大的副作用，如超敏反应和血液学异常。考虑到肉芽肿性改变的病理特征，NFMRF可以促进胶原蛋白的重排以及平衡除控制血管以外的多种基质金属蛋白的释放和吸收，从而减少和控制增生[8,21]因此，相对于药物治疗，NFMRF治疗更注重综合治疗的目标，这也为选择一个更全面的治疗方案提供了思路。意想不到的是，在我们的临床观察中，我们发现在一些肿胀和水肿的患者中，皮肤镜下皮肤纹理和毛孔在三次治疗后得到改善(数据未显示)。这显示了正常的皮肤修复能力，以及解决水肿和恢复皮肤屏障功能的部分能力[22,23].在酒糟鼻的治疗中，由淋巴循环障碍引起的水肿缺少有效的靶点。这一发现为淋巴相关性水肿的皮下治疗提供了一些线索，但其可能机制有待进一步研究。大多数患者的鼻腔肿胀或肥大也在早期得到改善，这也可以进一步证实NFMRF可以改善早期皮肤血管异常[24]。皮肤屏障功能方面，我们未发现油脂含量有明显减少。这一结果与另一篇FMR治疗面部年轻化减少油脂含量的结果有所不同[25]。NFMRF使用的低能量可能是促成因素之一，总之，皮肤的水油平衡没有显示出明显的变化[26],这表明NFMRF对表皮屏障的损伤很小。在控制皮肤炎症的同时，NFMRF可与经科学证明的合理护肤方案相结合，以减少复发并提高治疗效果。然而，先前的一项研究报道了FMR在接受抗皱治疗的患者中可能诱发酒糟鼻症状[27]。在年轻化治疗中，射频能量相对较高。高射频能量与以下情况有关。首先，皮下温度需要达到一定温度才能诱导胶原重建，但该温度也可能是激活TRPV通道的阈值温度[28,29]，这可能会诱发面部潮红及灼烧感。其次，高能量不可避免地会导致患者疼痛，需要外部应用麻醉剂，这与热能一起会导致皮肤屏障功能失衡，从而加重酒糟鼻[30]。第三，由于射频能量的非选择性分散，即使皮下释放热能以保护表皮，高能量仍可能影响表皮并导致皮肤屏障功能障碍。因此，在NFMRF治疗酒糟鼻时，选择合适的射频能量需要一定的临床经验。总的来说，我们认为患者可以承受无需表面麻醉的低能量治疗引起的疼痛，表皮没有明显变白，重叠率低（与年轻化治疗完全不同），这有利于降低酒糟鼻恶化的风险。事实上，其他光电治疗也可能加重或诱发酒糟鼻。因此，需要进一步研究以确定各种光电治疗的合适能量参数。本研究的局限性在于样本量小。需要一项多中心、大样本临床试验来验证我们的发现。鉴于所有受试者都被诊断为难治性酒糟鼻，并进行了一线治疗，该研究缺乏有效的对照组，这是开放标签试验的一个缺点。此外，两种酒糟鼻的发病机制不同；因此，需要对其机制进行进一步研究，以确定其各自的治疗靶点。结论对于难治性酒糟鼻患者，单独使用NFMRF可带来明显的改善，并在减少潮红、红斑、丘疹和面部灼烧感方面显示出较高的有效性，同时不会影响安全性或损害表皮屏障。因此，NFMRF可能是难治性酒渣鼻的一种很好的可选疗法。进一步的研究应集中在优化参数和研究涉及其他药物或治疗的联合疗法。致谢医院皮肤科技术员XingYang,RongDing,JingYao,XuanLiu,和BoXu。本手册中的患者已书面同意公布其病例详情。我们要感谢Editage（